Aquest mes volem dedicar la nostra selecció d’articles al Premi Nobel de Medicina 2025, atorgat a Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell pels seus descobriments fonamentals sobre la tolerància immune perifèrica i les cèl·lules T reguladores (Treg).
Les seves aportacions han transformat de manera profunda la immunologia moderna, establint les bases conceptuals i moleculars del control immunoregulador i obrint la porta a noves estratègies terapèutiques per a les malalties autoimmunes, inflamatòries i fins i tot el càncer.
Per retre homenatge a aquests descobriments, hem seleccionat cinc articles clau que recorren l’evolució històrica i translacional del camp, des de la identificació inicial de les Treg fins a les aplicacions terapèutiques més recents.
ARTICLE 1
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995; 155(3): 1151–1164. PMID: 7636184
Aquest article marca el punt d’inflexió en el renaixement de les T supressores. Sakaguchi i col·laboradors identifiquen un petit subconjunt de limfòcits CD4⁺CD25⁺ capaç de mantenir la tolerància perifèrica. L’eliminació d’aquestes cèl·lules en ratolins sans desencadena autoinmunitat sistèmica, mentre que la seva transferència adoptiva la reverteix.
Aquest treball constitueix la primera demostració robusta i reproduïble de l’existència d’un mecanisme cel·lular actiu de control de la resposta immune.
ARTICLE 2
Brunkow M E, Jeffery E W, Hjerrild K A, Paeper B W, Clark L B, Yasayko S A, Wilkinson J E, Galas D, Ziegler S F, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001; 27(1): 68–73. doi: 10.1038/83784. PMID: 11138001
Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell identifiquen el gen defectuós en el ratolí scurfy, responsable d’una síndrome limfoproliferativa letal. El gen, denominat posteriorment FOXP3, codifica un factor de transcripció essencial per al manteniment de la tolerància perifèrica.
Aquest descobriment estableix per primera vegada una base genètica clara per al control immunoregulador i consolida FOXP3 com a “master gene” de les T reguladores.
ARTICLE 3
Bennett C L, Christie J, Ramsdell F, Brunkow M E, Ferguson P J, Whitesell L, Kelly T E, Saulsbury F T, Chance P F, Ochs H D. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001; 27(1): 20–21. doi: 10.1038/83713. PMID: 11685453
Aquest estudi identifica en humans el correlat clínic del model scurfy: el síndrome IPEX, una immunodisinèrgia congènita severa causada per mutacions a FOXP3.
La pèrdua de funció d’aquest gen comporta una autoinmunitat sistèmica fulminant, demostrant que les Treg són essencials per a la supervivència immunològica humana. És la validació translacional definitiva del concepte de tolerància perifèrica dependent de Treg.
ARTICLE 4
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299(5609): 1057–1061. doi: 10.1126/science.1079490. PMID: 12522256
Aquest treball, publicat a Science, estableix que FOXP3 és necessari i suficient per al desenvolupament i la funció de les Treg.
La seva expressió forçada en cèl·lules T convencionals indueix un fenotip supressor estable, mentre que la seva absència n’aboleix l’activitat.
Amb aquest article es defineix formalment el llinatge CD4⁺FOXP3⁺ Treg, marcant la consolidació conceptual i molecular del camp.
ARTICLE 5
Mikami N, Kawakami R, Sugimoto A, Arai M, Sakaguchi S. Generating functionally stable and antigen-specific Treg cells from effector T cells for cell therapy of inflammatory diseases. Sci Transl Med. 2025 Oct 22; 17(821): eadr6049. doi: 10.1126/scitranslmed.adr6049. PMID: 41124283
Aquest estudi recent de Science Translational Medicine, signat per Shimon Sakaguchi, representa la culminació translacional del camp.
Descriu un mètode per convertir cèl·lules T efectores en Treg estables i específiques d’antigen, capaces de mantenir expressió sostinguda de FOXP3 i supressió durable in vivo. Aquests resultats obren la via a teràpies cel·lulars personalitzades per a malalties autoimmunes i inflamació crònica.